Dengue: descubrimiento de un equipo de investigación argentino

Descifró cómo el virus desactiva el sistema antiviral innato. El hallazgo, publicado en la revista PNAS, podría mejorar las vacunas.

“Es una batalla, una guerra. El virus del dengue quiere infectar a la célula. La célula saca a relucir su sistema de defensa innato. El virus, sus mecanismos para desactivar ese sistema. Van y vienen. Solo uno gana”. Andrea Gamarnik es una persona muy medida, pero ahora se deja llevar por la felicidad y una jerga bélica de escala molecular: con su equipo acaba de publicar un paper “importantísimo”, calificó. En concreto, el mecanismo con el que el virus del dengue desactiva el sistema antiviral innato, que además parece ser distinto para cada serotipo.

El último quizás sea uno de los hallazgos más trascendentes del paper publicado este lunes en la revista de la Academia de Ciencias estadounidense Proceedings of the National Academy of Sciences (para todos, PNAS), cuya primera autora es la investigadora Mora González López Ledesma.

Según comprobaron, cada uno de los cuatro serotipos de dengue desactiva la resistencia antiviral de nuestras células de un modo específico, lo que explicaría por qué incluso la exitosa vacuna japonesa de Takeda –cuya aprobación la ANMAT acaba de concretar– no refleja efectos igualmente óptimos contra uno y otro serotipo.

Así, la comprensión de la estrategia del virus a nivel molecular cuando intenta pasar por encima la defensa celular innata promete allanar el camino para el desarrollo de más opciones (quizás superadoras) de vacunas tetravalentes, es decir, contra los cuatro serotipos de dengue, enfermedad que -sabemos de sobra- transmite el mosquito Aedes Aegypti.

Lo que no se sabe de sobra es esto otro que dijo Gamarnik: que por fuera de los casi 60 fallecidos por dengue y de los 100.000 infectados registrados en lo que va de la temporada que arrancó en julio de 2022 (los últimos datos nacionales se remontan al 13 de mayo), «posiblemente los contagiados reales ya sean más de un millón».

Esto, tomando en cuenta que hasta ocho de cada diez personas sean asintomáticas, esbozó, y que el subregistro de los sintomáticos alcance, como cree ella, nada menos que el 50%. 

Mejores vacunas contra el dengue

Volviendo al paper, la conmoción de Gamarnik por el hallazgo (“Es realmente alucinante”, arrancó la charla con Clarín) tiene que ver con un par de cuestiones. La primera, los vericuetos de su carrera; su búsqueda como científica.

Tras la vuelta de su posdoctorado en Estados Unidos en 2001 (donde había estado enfocada en patógenos clave, como los causantes del VIH y la hepatitis C, y otros que entonces parecían menores: el del dengue, por ejemplo), se centró en las enfermedades transmitidas por mosquitos. En Argentina, si bien la reemergencia del dengue había ocurrido, el tema pesaba poco. Gamarnik sabe que no se equivocó.

La segunda cuestión se liga a la primera. Pasaron un par de décadas y, siendo investigadora superior del Conicet, directora del laboratorio de Virología Molecular de la Fundación-Instituto Leloir y con un logro por el que será recordada bajo la manga (haber comprendido -en 2006- cómo se multiplica el dengue adentro de la células), la científica insistía con el desafío de entender mejor la interacción entre célula y virus del dengue.

Casi de casualidad, como una perla no buscada, su equipo detectó algo nuevo sobre el mecanismo ofensivo del dengue.

Siguiendo la cronología, «apareció el Covid y toda la investigación se vio interrumpida, hasta que hace no mucho se pudo retomar», contó. 

Vacunas contra los cuatro serotipos de dengue

Tomando en cuenta que el virus del dengue es hábil para avanzar contra los mecanismos antivirales de los mosquitos y también de los humanos, y sumando a esto que «cada serotipo es prácticamente un virus en sí mismo”, es evidente que estamos frente a un patógeno complejo y con enorme plasticidad.

Justamente, uno de los aspectos más interesantes del paper atañe a ese desafío, en concreto, los hallazgos respecto de la ofensiva peculiar que lleva adelante cada serotipo (técnicamente, DEN1, DEN2, y así). Para Gamarnik, esto explica, por ejemplo, por qué en las vacunas disponibles los virus atenuados del tipo 4 generan mayor inmunidad que los del tipo 2.

“En nuestro trabajo encontramos que cambiando solo un aminoácido de la proteína NS5 del serotipo 2 (equivalente a sacar un ladrillo en todo el edificio de la proteína viral) podemos simular lo que ocurre en el serotipo 4”, adelantó.

De este modo, “conociendo los cambios que se podrían hacer a nivel molecular para que el tipo 2 no contrarreste la acción del sistema inmune, sería posible, por medio de ingeniería genética, diseñar mejores vacunas”, alentó.

Citoquinas y batalla de proteínas

El instante que estudiaron en el Leloir fue el encontronazo de dos proteínas, una viral y otra celular-humana, choque que ocurre durante la infección.

En ese momento, la proteína del dengue NS5 se ocupa de intentar limitar la producción de citoquinas generadas por la respuesta inmune celular.

La limitación se hace derribando el protagonismo de otra proteína (celular), llamada ERC1, de modo de apaciguar la liberación de citoquinas. Sin embargo, vieron en el laboratorio, esa degradación tiene sus grises según el serotipo de dengue.

Sin entrar en más vericuetos microbiológicos, no está de más recordar la doble función de las citoquinas; por cierto, tan mencionadas en notas sobre Covid o respecto del famoso Síndrome de Kawasaki, en chicos.

Es que, así como los linfocitos y otras células son capaces de desencadenar tormentas de citoquinas para “volar del mapa” a cierto agente infeccioso, también a veces se pasan de rosca y generan sintomatología que podría ser algo desmesurada para el paciente.

Y como todo esto ocurre también en los cuadros severos de dengue, la comprensión de las sutilezas de los serotipos contadas hasta acá es clave.

En particular, si el objetivo es robustecer el organismo para dar mejor batalla contra este tipo de virus, que -advirtió Gamarnik- no solo portan ciertos mosquitos sino “también algunos tipos de garrapatas”.

En el intento por robustecernos y mejorar, no estamos solos. “El dengue existe hace cientos de años. Convive con el humano y evoluciona seleccionando mecanismos para desactivar los sistemas de defensa de la célula, que es mucho más estable y cambia menos”, explicó la investigadora.Pero es sin aniquilarlo: “Esa evolución viral es en pos de infectar al hospedador con el cual el virus convive”.

Fuente: https://www.clarin.com/sociedad/dengue-descubrimiento-clave-equipo-investigacion-argentino_0_4LBch6gmSm.html